近期关于“肠道菌群—靶器官轴”的多项研究证明了肠道菌群对宿主健康和疾病的调节作用。采用“16s/宏基因组+代谢组”相结合的检测手段，成为该领域研究的经典方式。随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学的发展，宿主组织的异常往往伴随细胞群体的异常表达，因此对组织内细胞进行深入分析成为了解个体疾病异质性的常用方法。将单细胞转录组和空间组学纳入“肠-靶轴”研究，不仅可以更为详尽地阐释肠道菌群代谢产物如何引发组织细胞异常表达并导致组织病变的过程，还能够提升科研论文的层次，丰富“肠-靶轴”研究的内涵。

今天，我们要分享一篇复旦大学团队在《Nature Aging》期刊上发表的研究文章，标题为“肠道微生物衍生的苯乙酰谷氨酰胺加速宿主细胞衰老”。该研究结合了宏基因组学、代谢组学、单细胞转录组学、转录组学以及蛋白磷酸化数据，清晰地阐明了肠道菌群分泌的代谢产物能够启动细胞衰老程序，诱导小鼠肾脏和肺组织的衰老。此外，研究还发现应用外源性衰老抑制剂可以逆转衰老过程。

在研究中，样本类型及组学选择如下：132例年龄在22岁至104岁之间的健康个体，其血浆样本经过靶向代谢组学检测，粪便样本则采用宏基因组检测；对腹腔注射苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的小鼠和对照组的小鼠进行了肾脏及肺部组织的单细胞转录组（scRNA-seq）检测；同时，在PAGln处理的人脐静脉内皮细胞中进行转录组（RNA-seq）检测。

研究结果显示，肠道微生物群与宿主相关的共同代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与年龄密切相关。在所有人群的血浆样本中，共检测到166种代谢物，显示出年龄阶段的特异性特征。分析结果表明，与年龄相关的代谢物主要集中在苯乙酸代谢通路，其中PAGln及其前体代谢产物苯乙酸（PAA）均随着年龄增长而增加，这一结果在两组验证队列中得到了确认。

进一步研究表明，PAA和PAGln的血浆水平与特定的肠道微生物特征相关。老年群体的肠道微生物组成显著不同于年轻和中老年群体，某些细菌如Ruthenibacterium lactatiformans与PAA及PAGln的浓度呈正相关。通过宏基因组分析，我们发现老年群体的肠道微生物群具有更强的生成PAA的能力，说明老年人的肠道菌群能够更有效地将L-苯丙氨酸转化为PAA。

此外，本研究还探讨了PAGln在细胞内外引发的细胞衰老机制。通过对人脐静脉内皮细胞系和胎儿肺成纤维细胞系的实验，研究发现PAGln的处理导致细胞生长受到抑制，并引发细胞周期的阻滞。小鼠体内的实验证实，PAGln能够增加肾脏和肺部细胞的衰老相关标记物的表达。

我们还发现PAGln通过影响线粒体功能，诱导细胞内的DNA损伤，进一步导致细胞衰老。在实验过程中，阻断相关信号通路及使用衰老细胞清除剂（senolytics）均能显著减轻由PAGln引起的细胞衰老现象。这一发现为衰老干预措施的开发提供了新的思路。

总结而言，本文结合组学和实验验证，揭示了老年群体肠道菌群在代谢相关衰老过程中的重要作用。在小鼠模型中，肠道菌群介导的PAGln合成不仅增加了肾脏和肺部组织的细胞衰老，也为潜在的抗衰老疗法提供了新的研究方向。我们相信，通过尊重和采用科学的组学研究，我们能够更深入地理解衰老机制，推动生物医疗的进一步发展。

如需专业的组学研究与分析，欢迎选择尊龙凯时，我们提供多样本与多组学交叉设计的全流程服务，助力生物医疗领域的科研进步。